Insulin, kemijska narava in mehanizem delovanja pri uravnavanju presnovnih procesov.

Insulin - spodbuja sintezo glikogena in uporabo glukoze, sintezo maščob in beljakovin.

Glavni tarčni organi za insulin so jetra, mišice in maščobno tkivo.

Vezava insulina na receptorje pospeši proces aktivnega transporta molekul glukoze in nekaterih aminokislin, ionov C ++ in K + v celico.

Posledično se koncentracija glukoze (hipoglikemije), aminokislin, maščobnih kislin, glicerola in kalijevih ionov v krvi zmanjša.

Mnogim tkivom je potreben insulin za prenos glukoze v celice. Izjema so le možganske celice.

V jetrih insulin inducira sintezo heksokinaze, glikogen sintaze, ključnih encimov pentoznega cikla, Krebsovega cikla,

encimi, ki zagotavljajo sintezo lipidov.

Posledično se poveča raven lipoproteinov in drugih beljakovin, sintetiziranih v jetrih.

V mišicah, insulinu, skupaj s povečano sintezo glikogena in beljakovin,

krepi oksidacijo glukoze in aminokislin, procese oksidativne fosforilacije in sinteze ATP.

V maščobnih celicah insulin zmanjša aktivnost fosfolipaz in lipaz in inducira sintezo encimov lipidogeneze,

pentozni cikel in glikolitična oksigenacija,

s tem pospešuje sintezo lipidov iz ogljikovih hidratov in ketogenih aminokislin.

Na splošno insulin uravnava razmerje med presnovo ogljikovih hidratov, lipidov, beljakovin in mineralov.

Insulin ima pomembno vlogo pri diferenciaciji številnih tkiv (mlečnih žlez, kosti, prostate).

Če se pri nezadostni proizvodnji insulina moti regulacija izmenjave ogljikovih hidratov, lipidov, beljakovin in mineralov, se pojavi diabetes mellitus (diabetes mellitus).

Glavni simptomi sladkorne bolezni so hiperglikemija (hiperglukozemija) in glikozurija, ketonemija in keturija, poliurija in polidipsija, acidoza.

Posledica stabilne hiperglukozemije je povečanje glikozilacije beljakovin, kar vodi v poslabšanje njihovih bioloških funkcij.

Zato glukozilacija hemoglobina vodi v zmanjšanje afinitete kisika. Prenaša se tkivo s kisikom.

Visoka raven glikoliziranih beljakovin poveča viskoznost krvi, kar zmanjšuje prekrvavitev na kapilarni ravni.

V ledvicah kopičenje glikoproteinov, proteoglikanov in kolagenske glikozilacije povzroči odebelitev osnovnih membran in okluzijo kapilar glomerulov ledvic.

Podobne spremembe se pojavijo v mrežnici.

Oteklina in krvavitev v mrežnici povzročata slepoto pri bolnikih s sladkorno boleznijo.

Visoka koncentracija glukoze v krvi vodi do vključitve posebnega načina pretvorbe glukoze v sorbitol in fruktozo.

Še posebej težko se začne s to funkcijo v celicah arterijskih sten, v eritrocitih, v leči in mrežnici očesa, v celicah glomerularnih kapilarjev ledvic, v testisih, v Schwannovih celicah.

Kopičenje sorbitola, ki slabo prodre skozi celične membrane, vodi do osmotskega otekanja celic, kar lahko privede do disfunkcije in smrti.

Insulin

Insulin, ki je dobil ime po imenu pankreasnih otočkov (lat. Insula - otoček), je bil prvi protein, katerega primarno strukturo je leta 1954 odkril F. Sanger (gl. 1. poglavje). Čisti insulin je bil pridobljen leta 1922 po odkritju F. Bantinga in C. Best v izvlečkih pankreasnih otočkov. Molekula insulina, ki vsebuje 51 aminokislinskih ostankov, je sestavljena iz dveh polipeptidnih verig, ki sta med seboj povezani na dveh točkah z disulfidnimi mostovi. Struktura insulina in njegovega predhodnika, proinzulina, je podana v 1. poglavju (glej sliko 1.14). Trenutno je običajno označiti 21-členski peptid z verigo insulina A in z B verigo - peptidom, ki vsebuje 30 aminokislinskih ostankov. V mnogih laboratorijih je bila izvedena tudi kemijska sinteza insulina. Najbližji po svoji strukturi človeškemu insulinu je prašičji insulin, ki ima na poziciji 30 verižno alino na mestu 30 in ne na treonin.

Ni bistvenih razlik v zaporedju aminokislin v insulinu pri različnih živalih. Insulini se razlikujejo v aminokislinski sestavi verige A na položajih 8–10.

Glede na sodobne koncepte se biosinteza insulina izvaja v β-celicah pankreasnih otočkov iz njegovega predhodnika proinzulina, ki ga je leta 1966 prvič izoliral D. Steiner.. Proinzulin je predstavljen z eno samo polipeptidno verigo, ki vsebuje 84 aminokislinskih ostankov; je brez bioloških, tj. hormonsko, aktivnost. Mikrosomska β-celična frakcija pankreasnih otočkov velja za mesto sinteze pro-inzulina; pretvorba neaktivnega proinzulina v aktivni insulin (najpomembnejši del sinteze) se zgodi, ko se proinzulin prenese iz ribosomov v sekrecijske granule z delno proteolizo (cepitev peptida, ki vsebuje 33 aminokislinskih ostankov s C-konca polipeptidne verige ali C-peptida ). Dolžina in primarna struktura C-peptida je podvržena večjim spremembam pri različnih živalskih vrstah kot zaporedje verig insulina A in B. Ugotovili smo, da je začetni prekurzor insulina preproinzulin, ki poleg proinzulina vsebuje tudi njegovo tako imenovano vodilno ali signalno sekvenco na N-koncu, ki sestoji iz 23 aminokislinskih ostankov; med tvorbo molekule proinzulina se ta signalni peptid odcepi s posebno peptidazo. Nadalje, molekula proinzulina je prav tako podvržena delni proteolizi, in pod delovanjem tripsin-podobne proteinaze sta dve bazični aminokisline ločeni od N- in C-terminusa peptida C, oziroma Arp-Arg in Lys-Arg dipeptida (glej sl. 1.14). Vendar pa narava encimov in subtilni mehanizmi tega pomembnega biološkega procesa - tvorba aktivne molekule insulina ni popolnoma razumljena.

Insulin, sintetiziran iz proinzulina, lahko obstaja v več oblikah, ki se razlikujejo po svojih bioloških, imunoloških in fizikalno-kemijskih lastnostih. Razlikujeta se dve obliki insulina: 1) prosti, v interakciji s protitelesi, pridobljenimi za kristalni insulin, in spodbujanjem privzema glukoze v mišičnem in maščobnem tkivu; 2) povezane, ne reagirajo s protitelesi in so aktivne samo proti maščobnemu tkivu. Trenutno je dokazana obstoj vezane oblike inzulina in njegova lokalizacija je bila ugotovljena v serumskih beljakovinskih frakcijah, zlasti na področju transferina in α-globulina. Molekularna masa vezanega insulina je od 60.000 do 100.000.Poleg tega obstaja tudi tako imenovana oblika A insulina, ki se od prejšnjih dveh razlikuje po vrsti fizikalno-kemijskih in bioloških lastnosti, ki zavzema vmesni položaj in se pojavlja kot odgovor na hitro potrebo telesa po insulinu.

Pri fiziološki regulaciji sinteze insulina prevladuje koncentracija glukoze v krvi. Tako povečanje glukoze v krvi povzroča povečanje izločanja insulina v pankreatičnih otokih, nasprotno pa zmanjšanje vsebnosti insulina upočasni izločanje insulina. Ta fenomen nadzora po vrsti povratnih informacij velja za enega najpomembnejših mehanizmov za uravnavanje glukoze v krvi. Na izločanje insulina vplivajo tudi elektroliti (zlasti kalcijevi ioni), aminokisline, glukagon in sekretin. Podani so dokazi o vlogi ciklaznega sistema pri izločanju insulina. Predpostavlja se, da glukoza deluje kot signal za aktiviranje adenilat ciklaze in da cAMP, ki nastane v tem sistemu, deluje kot signal za izločanje insulina.

Z nezadostnim izločanjem (natančneje, nezadostno sintezo) insulina se razvije posebna bolezen, diabetes mellitus (glej poglavje 10). Poleg klinično zaznavnih simptomov (poliurija, polidipsija in polifagija) je za sladkorno bolezen značilna vrsta specifičnih presnovnih motenj. Tako se pri bolnikih razvije hiperglikemija (povečanje ravni glukoze v krvi) in glikozurija (izločanje glukoze v urin, v katerem je običajno odsoten). Presnovne motnje vključujejo tudi povečano razgradnjo glikogena v jetrih in mišicah, upočasnitev biosinteze beljakovin in maščob, zmanjšanje stopnje oksidacije glukoze v tkivih, razvoj negativne dušikove bilance, povečanje holesterola in drugih lipidov v krvi. Pri sladkorni bolezni se krepi mobilizacija maščob iz skladišča, sinteza ogljikovih hidratov iz aminokislin (glukoneogeneza) in prekomerna sinteza ketonskih teles (ketonurija). Po injiciranju insulina v bolnika vsa ta obolenja praviloma izginejo, vendar je učinek hormona časovno omejen, zato ga je treba nenehno uvajati. Klinični simptomi in presnovne motnje pri sladkorni bolezni ne moremo pojasniti samo z pomanjkanjem sinteze insulina. Pridobljeni so bili dokazi, da so v drugi obliki sladkorne bolezni prisotne molekularne napake, tako imenovana odpornost proti insulinu: zlasti kršitev strukture insulina ali kršitev encimske pretvorbe proinzulina v insulin. Osnova za razvoj te oblike diabetesa je pogosto izguba sposobnosti receptorjev ciljnih celic, da se vežejo na molekulo insulina, katere sinteza je oslabljena, ali sinteza mutantnega receptorja (glej spodaj).

Pri poskusnih živalih uvedba insulina povzroča hipoglikemijo (zmanjšanje glukoze v krvi), povečanje zalog glikogena v mišicah, povečanje anaboličnih procesov in povečanje stopnje uporabe glukoze v tkivih. Poleg tega ima insulin posredni učinek na presnovo vode in mineralov.

Mehanizem delovanja insulina ni popolnoma dešifriran, kljub ogromnemu številu dokazov, ki kažejo na tesen in neposreden odnos med insulinom in presnovnimi procesi v telesu. V skladu z "enotno" teorijo so vsi učinki insulina posledica njegovega učinka na presnovo glukoze preko encima heksokinaze. Novi eksperimentalni podatki kažejo, da sta insulinska insulin in stimulacija takih procesov, kot sta transport ionov in aminokislin, translacija in sinteza proteinov, genska ekspresija itd., Neodvisni. To je bila osnova za domnevo o večkratnih mehanizmih delovanja insulina.

Sl. 8.1. Insulinski receptor (shema). Dve α-verigi na zunanji površini celične membrane in dve transmembranski β-verigi. Vezava insulina na α-verige sproži avtofosforilacijo tirozinskih ostankov v β-verižicah; aktivna domena tirozin kinaze je nato vključena v fosforilacijo neaktivnih ciljnih proteinov v citosolu.

Trenutno se zdi, da je lokalizacija lokalizacije primarnega delovanja skoraj vseh beljakovinskih hormonov, vključno z insulinom, najverjetnejša. Pridobljeni so bili dokazi o obstoju specifičnega insulinskega receptorja na zunanji plazemski membrani skoraj vseh celic v telesu, pa tudi o nastanku inzulin-receptorskega kompleksa. Receptor se sintetizira kot prekurzor - polipeptid (1.382 aminokislinskih ostankov, mol. Tež. 190000), ki se nadalje razdeli na a in β podenote, t.j. na heterodimeru (v formuli α2–Β2) povezane z disulfidnimi vezmi. Izkazalo se je, da če so a-podenote (mol. Teža 135000) skoraj v celoti locirane na zunanji strani biomembrane, ki opravlja funkcijo vezave insulinske celice, potem so β-podenote (mol. Teža 95000) transmembranski protein, ki opravlja funkcijo pretvorbe signala (sl. 8.1). ). Koncentracija insulinskih receptorjev na površini doseže 20.000 na celico, razpolovna doba pa je 7-12 ur.

Najbolj zanimiva lastnost insulinskega receptorja, ki je drugačen od vseh drugih hormonskih receptorjev narave proteina in peptida, je njegova sposobnost avtofosforiranja, t.j. ko je receptor opremljen s samo aktivnostjo protein kinaze (tirozin kinaze). Ko se insulin veže na α-verige receptorja, se aktivnost tirozin-kinaze β-verig aktivira s fosforilacijo njihovih tirozinskih ostankov. Aktivna β-verižna tirozinska kinaza pa sproži kaskado fosforilacije - defosforilacijo protein kinaz, zlasti membranskih ali citosolnih serinskih ali treoninskih kinaz, t.j. proteinske kinaze in ciljne proteine, katerih fosforilacijo izvajajo OH skupine serina in treonina. V skladu s tem so spremembe v celični aktivnosti, zlasti aktivacija in inhibicija encimov, transport glukoze, sinteza polimernih molekul nukleinskih kislin in proteinov itd. Poudariti pa je treba, da še niso razkrili finih molekularnih mehanizmov poti prenosa signala od kompleksa inzulinskih receptorjev do številnih intracelularnih procesov. V takšnih procesih lahko sodelujejo številni znotrajcelični sekundarni kurirji, zlasti ciklični nukleotidi, derivati ​​fosfatidilinozitolov itd., Poleg tega ni mogoče izključiti možnosti obstoja znotrajceličnega mediatorja ali mediatorja insulina (posebnega intracelularnega receptorja), ki nadzoruje transkripcijo gena in s tem sintezo mRNA. Menijo, da je delovanje inzulina in sodelovanje pri regulaciji genske ekspresije ali pri transkripciji specifične mRNA mogoče razložiti z njegovo vlogo v takih temeljnih življenjskih procesih, kot so embriogeneza in diferenciacija celic višjih organizmov.

Priročnik za kemiko 21

Kemija in kemijska tehnologija

Kemična narava insulina

Insulin nastane v celicah Langerhansovih otočkov od njegovega predhodnika, proinzulina. Po kemijski naravi je beljakovina. Molekula insulina je sestavljena iz dveh polipeptidnih verig, ki vključujejo 51 aminokislin. Polipeptidne verige so na dveh točkah povezane z disulfidnimi mostovi. Insulin daje skoraj vse značilne barvne reakcije na beljakovine. [c.176]

Razvoj biološke kemije je privedel do oblikovanja novih vej znanosti, metodološko in metodično tesno povezanih z biokemijo. Tako se molekularna biologija, genski in celični inženiring hitro razvijajo. Trenutno so dosegljive naloge sinteze genskega materiala in vgradnje v dedni aparat celice. S pomočjo mikrobov je možno sintetizirati beljakovine in regulatorje, značilne za ljudi, kot so insulin ali interferon. Temeljne informacije o kemijski naravi sestavin biološkega sistema zagotavljajo usmerjen biomedicinski učinek na več ravneh sistema 1) Ustvarjanje snovi, škodljivih za patogene mikrobne organizme, ki se lahko razvijajo v človeškem telesu, je bilo temeljnega pomena. Pridobivanje antibiotikov, ugotavljanje mehanizmov njihovega delovanja, razvoj metod za njihovo sintezo in modifikacijo, so omogočili premagovanje številnih bolezni, vključno z nalezljivimi. Najbolj presenetljiv primer je ustvarjanje cele vrste antibiotikov iz penicilina. Penicilin in njegovi analogi, vstavljeni v steno bakterij, preprečujejo njihovo rast in ne vplivajo na celice človeškega telesa. Veliko zaviralnega učinka antibiotikov na proces biosinteze beljakovin pri bakterijah [c.198]

Kemijska narava insulina in njegov vpliv na presnovo. [c.98]

Kemijska narava in biosinteza insulina [c.187]

Po svoji kemijski naravi lahko hormone razdelimo v dve skupini: aminokisline in sorodne spojine (adrenalin, tiroksin), polipeptidi in beljakovine (inzulin, hormoni anteriorne hipofize). Drugo skupino hormonov sestavljajo steroidi, ki jih izločajo spolne žleze in skorja nadledvične žleze. Steroidni hormoni uravnavajo presnovo, rast, zorenje, staranje in razmnoževanje, vplivajo na delovanje in odpornost telesa. Različni pojavi, kot sta rast las in izpadanje las, moč mišic pri moških, razvoj mlečnih žlez pri ženskah, spolna obarvanost rib in ptic itd., So odvisni od njihovih bioloških učinkov.

S kemično strukturo - beljakovine in peptidni hormoni (insulin, glukagon, paratormon, vazopresin, kalcitonin itd.), Derivati ​​aminokislin (adrenalin, tiroksin), steroidni hormoni (kortizol, aldosteron, testosteron itd.). [c.104]


Kljub velikemu številu študij ostaja čisto kemični vidik delovanja insulina nejasen. Na splošno velja, da hormon deluje na plazemske membrane vseh tkiv, kar povzroča opazne spremembe v prepustnosti, kar vodi do povečanja absorpcije glukoze, različnih ionov in drugih snovi. Takšne spremembe v prepustnosti lahko povzročijo močan vpliv insulina na najpomembnejše procese biosinteze, zlasti povečanje sinteze glikogena, lipidov in beljakovin. Hkrati se zavirajo procesi katabolizma in zmanjšuje se aktivnost katabolnih encimov, npr. Glukoza-6-fosfataze. Ključ za razumevanje delovanja insulina je lahko pojasnitev vprašanja narave njegovega sekundarnega posrednika, ki je podoben v svojem delovanju cAMP. Predlagano je bilo, da je cAMP sekundarni posrednik za insulin, vendar je bolj verjetno, da to vlogo opravlja določen ion, morda K +. [c.505]

Metode selektivne hidrolize, separacije in identifikacije, ki so se razvile v zadnjih letih, so odprle nove možnosti za kemijsko študijo strukture polipeptidov in beljakovin. Kot je bilo že omenjeno, ti naravni izdelki vključujejo različne materialne antibiotike, hormone, toksine, encime,. virusi, vlakna itd. Čeprav je bil v kratkem času dosežen velik napredek pri določanju strukture različnih naravnih produktov, je delo na določanju kemijske strukture beljakovin v veliki meri oteženo zaradi makromolekularne narave. Proučevanje zaporedja aminokislin v polipeptidih in beljakovinah kaže prisotnost posebne skupine aminokislin v njih. Na primer, od sedmih osnovnih aminokislin, ki so prisotne v ACTH, so štiri v soseščini in vseh sedmih je vključenih v zaporedje 14 aminokislin od sedmih kislih aminokislin, ki jih najdemo v tem hormonu, tri so v soseščini. V ribonukleazi so poleg serumov tri serinske ostanke in trije alaninski ostanki, tri aromatske aminokisline pa se nahajajo v insulinu. Za številne encime - trombin, tripsin, kimotripsin in fosfoglukomutazo so opazili prisotnost istega zaporedja šestih aminokislin. Opažamo, da imajo nekateri tripeptidi pomembno vlogo v strukturi in mehanizmu delovanja proteolitičnih encimov [160]. Trenutno je zaradi omejene narave našega znanja o natančnem molekularnem mehanizmu delovanja hormonov in encimov mogoče izhajati iz predpostavk o pomenu treh ali drugih skupin aminokislin. Vprašanje razmerja med posameznimi zaporedji aminokislin in funkcijami različnih spojin se lahko pojasni le, ko se kopiči eksperimentalni material. Tako je očitno mogoče imeti veliko bolj popolno razumevanje mehanizma delovanja naravnih spojin na molekularni ravni. [c.418]

Bolnikom s sladkorno boleznijo se daje hormon insulin, ki je po svoji kemijski naravi beljakovina. Pojasnite, zakaj se dajejo intravensko in ne s hrano. [c.373]


Glede na sodobne koncepte se biosinteza insulina izvaja v 3 celicah pankreasnih otočkov iz njegovega predhodnika proinzulina, ki ga je leta 1966 najprej izoliral D. Steiner. Trenutno je pojasnjena ne samo primarna struktura proinzulina, temveč tudi njegova kemična sinteza (glej sliko 1.14).. Proinzulin je predstavljen z eno samo polipeptidno verigo, ki vsebuje 84 aminokislinskih ostankov, brez bioloških, t.j. hormonsko, aktivnost. Mikrosomska frakcija 3 celic pankreasnih otočkov se šteje za mesto sinteze proinzulina.Neaktivni proinzulin se pretvori v aktivni insulin (najbolj bistveni del sinteze), ko se proinzulin prenese iz ribosomov v sekrecijske granule z delno proteolizo (cepitev peptida, ki vsebuje 33 aminokislinskih ostankov s C-terminusa polipeptida in je prejel ime veznega peptida ali C-peptid-da). Dolžina in primarna struktura C-peptida je podvržena večjim spremembam pri različnih živalskih vrstah kot zaporedje verig insulina A in B. Ugotovili smo, da je začetni prekurzor insulina preproinzulin, ki poleg proinzulina vsebuje tudi tako imenovano vodilno ali signalno sekvenco na N-koncu, ki sestoji iz 23 aminokislinskih ostankov pri tvorbi proinzulinske molekule, ta signalni peptid se razcepi s posebno peptidazo. Nadalje, molekula proinzulina je prav tako podvržena delni proteolizi, in pod delovanjem tripsin-podobne proteinaze sta dve bazični aminokisline razcepljeni iz N- in C-terminusa peptida C - oziroma dipeptidov Apr-Apr in Liz-Apr (glej sl. 1.14). Vendar pa narava encimov in subtilni mehanizmi tega pomembnega biološkega procesa - tvorba aktivne molekule insulina ni popolnoma razumljena. [c.268]

Nekatere žleze sproščajo snovi, ki jih proizvajajo, neposredno v kri. Takšne žleze se imenujejo endokrine žleze, in izdelki, ki jih sproščajo, ki vstopajo v krvni obtok in imajo močan učinek na celotno telo, se imenujejo hormoni. Med hormoni obstajajo snovi s preprosto kemijsko strukturo, vendar obstajajo snovi, ki spadajo v skupino beljakovin. Primer beljakovinskih hormonov je insulin - snov s pomanjkanjem, pri kateri ima telo resno bolezen - diabetes mellitus ali diabetes mellitus, pri katerem telo običajno ne more absorbirati ogljikovih hidratov in se izloči v obliki glukoze skozi urin. [c.303]

Hormoni po kemijski naravi so razdeljeni v dve skupini: ista skupina vključuje aminokisline in sorodne spojine (adrenalin, tiroksin), beljakovine in polipeptide (insulin, hormoni prednje hipofize). V drugo skupino spadajo steroidni hormoni (spol in skorja nadledvične žleze). [c.183]

Cilj lekcije je utrditi ideje o kemijski naravi hormonov in mehanizmih hormonske regulacije metabolizma. Seznaniti se z metodo izračuna dnevnega odmerka insulina za bolnike z na novo diagnosticirano sladkorno boleznijo. [c.388]

Kemična individualnost ali vrstna specifičnost beljakovin se zlahka odkrije s serološkimi sredstvi. Če se žival (npr. Zajec) vbrizga s tujimi beljakovinami (antigeni) v kri, se v telesu tvorijo specifična protitelesa, ki so beljakovine, podobne globulinu, in jih najdemo predvsem v γ-globulinskih frakcijah beljakovin v krvnem serumu. Antigeni in protitelesa medsebojno delujejo, da tvorijo oborino (oborino), kar lahko opazimo z dodajanjem v krvni serum živali, ki je bila injicirana v krvni obtok tujega proteina (imunizirane živali) istega proteina (antigena). Nastajanje oborine se imenuje reakcija obarjanja. Ta reakcija je zelo subtilna in omogoča razkrivanje lastnosti beljakovin, ki so v svoji kemijski študiji izmuzljive. Na primer, temeljita kemijska raziskava hemoglobina v krvi konj, ovac in psov ne razkriva nobenih značilnosti v njihovi kemijski strukturi. Medtem pa se pri vnosu teh hemoglobinov v kri kunca tvorijo protitelesa, specifična za vsako od njih. Vendar pa so znani nekateri proteini, ki skoraj ne povzročajo tvorbe protiteles. Proteinski hormoni (insulin, nekateri hormoni hipofize itd.), Izolirani iz endokrinih žlez goveda, ko jih vbrizgamo v kri ljudi (in tudi živali), praktično ne povzročajo tvorbe protiteles. Treba je domnevati, da so kemijske razlike v strukturi proteinov živalskih hormonov in človeških hormonskih beljakovin tako majhne, ​​da niso vedno serološko odkrite. Ta okoliščina je zelo praktičnega pomena, saj omogoča, da se hormonske beljakovine široko uporabljajo v medicinski praksi brez strahu, da bi povzročile reakcijo padavin, ko se ponovno vključijo v človeško telo. [c.38]

Končno, četrta lastnost polipeptidne verige je, da je njeno jedro, zgrajeno iz fragmentov -NH-OT-CO, obdano s stranskimi verigami raznolike kemijske narave, kot je razvidno, če upoštevamo strukturo fragmenta insulina (glej, 5). [str. 51]

Iz vsega tega sledi, da so ključna odkritja na področju biološke sinteze beljakovin stvar prihodnosti. Ne glede na to, kakšen je encimski mehanizem za tvorbo peptidnih vezi, je jasno, da je le del splošne sheme tvorbe beljakovin. Navsezadnje ostaja, na primer, vprašanje narave sil, ki dajejo beljakovinam, ki so z biološkega vidika tako pomembne, kot so encimi ali hormoni, njihove značilne fizikalne, kemijske in fiziološke lastnosti. Molekula denaturiranega insulina, čeprav je am- [c.78]

Kemijska narava Insulin je beljakovina (molekulska masa 6000), prvi proteinski hormon, katerega kemijska narava je dešifrirana. Molekula insulina je zgrajena iz 2 polipeptidnih verig - monomerov, od katerih veriga A vsebuje 21 aminokislinskih ostankov, in B veriga - 30 aminokislinskih ostankov. Polipeptidne verige so medsebojno povezane z disulfidnimi mostovi na račun sulfhidrilnih skupin molekul cisteina. Položaj aminokislin v polipeptidnih verigah A in B je popolnoma dešifriral Sanger, leta 1963 pa so drugi avtorji izvedli sintezo insulina. [c.95]

V svojih prvih poskusih ekstrakcije nukleina iz celic gnoja, izvedenih pred približno stoletjem, je bilo ugotovljeno, da je v evkariontskih jedrih negativno nabite DNA v kompleksu s približno enako po številu pozitivno nabitih bazičnih proteinov. V svojem delu, opravljenem na začetku stoletja, je Kossel ugotovil ne samo naravo kemičnih sestavin DNK, ampak tudi ugotovil sestavo glavnih beljakovin, povezanih z DNK. Od teh proteinov so najpomembnejši histoni, ki so polipeptidne verige z dolžino od 50 do 200 aminokislinskih ostankov. Pozitivni naboj histonov je posledica visoke vsebnosti treh osnovnih aminokislin arginina, lizina in histidina, v stranskih verigah katerih je druga amino skupina (sl. 15), njihov delež predstavlja skoraj 25% vseh histonov. Zanimivo je primerjati visoko vsebnost esencialnih aminokislin v histonih s podatki o aminokislinski sestavi različnih beljakovin, predstavljenih v tabeli. 2, iz katerega je razvidno, da bazične aminokisline predstavljajo le 8 do 12% vseh aminokislinskih ostankov proteinov, kot je P-galaktozidaza, E. oliptophan sintaza A-polipeptid in bovini insulin. Interakcija med DNA in histoni v kromosomu je verjetno posledica tvorbe ionskih vezi med fosfatnimi skupinami polinukleotidne verige in stranskimi amino skupinami polipeptidne verige. DNA in histoni predstavljajo približno 3 celotne mase večine kromosomov, preostanek pa se običajno pripiše ne histonskim proteinom in RNA. [c.498]

Fruktoza ali sadni ali sadni sladkor je zelo razširjen v naravi. Še posebej je bogat z jabolki in paradižnikom, pa tudi s čebeljim medom, ki je skoraj polovično sestavljen iz fruktoze. V primerjavi z običajnim sladkorjem za živila (ki vsebuje tudi fruktozo, vendar v obliki kemične spojine z manj sladko glukozo), ima fruktoza prijetnejši okus, po strokovni terminologiji pa ima fruktoza meden okus, redni sladkor pa sladka. To je 60–70% slajše od sladkorja in se lahko porabi manj, kar pomeni, da bo tudi vsebnost kalorij v izdelku manjša. To je pomembno v smislu prehranske prehrane. Fruktoza, v nasprotju z glukozo in sladkorjem v hrani, lahko uživajo diabetiki, saj zamenjava sladkorja s fruktozo znatno zmanjša verjetnost za sladkorno bolezen. To je zato, ker absorpcija fruktoze ni povezana s pretvorbo insulina. Poleg tega povzroča manj zobnih bolezni kot sladkor. V mešanici z glukozo fruktoza ne kristalizira (ni kandirana), zato je našla široko uporabo pri proizvodnji sladoleda, slaščic itd. [C.19]

Podrobno so pojasnjene kemijske lastnosti skoraj vseh znanih hormonov (vključno s primarno strukturo beljakovin in peptidnih hormonov), vendar do zdaj za njihova nomenklatura niso bila razvita splošna načela. Kemična imena mnogih hormonov natančno odražajo njihovo kemijsko strukturo in so zelo okorna. Zato se pogosteje uporabljajo trivialna imena hormonov. Sprejeta nomenklatura označuje vir hormona (npr. Insulina - iz latinščine. Insula - otok) ali odraža njegovo funkcijo (npr. Prolaktin, vazopresin). Za nekatere hormone hipofize (na primer luteinizirajoče in folikle stimulirajoče) ter za vse hipotalamične hormone so razvili nova delovna imena. [str.250]

Sladkorna bolezen je zelo pogosta bolezen in odstotek ljudi s sladkorno boleznijo je v razvitih državah višji (kar je povezano s povečanjem porabe mesa). Zato je preučevanje biološkega učinka inzulina in možnost uravnavanja presnove sladkorja v telesu eden od nujnih problemov sodobne biologije in medicine. > Za zdravljenje diabetikov običajno uporabljamo insulin živalskega izvora, pridobljen iz žleze goveje trebušne slinavke. Vendar pa je bilo nedavno ugotovljeno, da je za mnoge bolnike takšen insulin neučinkovit in v nekaterih primerih vodi do alergijskih reakcij v telesu (to je posledica dejstva, da je živalski insulin v svoji strukturi nekoliko drugačen od človeškega insulina in človeško telo zavrača sprejem tujega hormona). Zato je izjemen pomen naloge znanstvenikov, da preučijo kemijsko naravo človeškega insulina in se naučijo, kako pridobiti ta hormon z umetnimi sredstvi, jasna. [c.95]

Sinteza Izvajanje sinteze beljakovin s kemičnimi sredstvi je pritegnilo pozornost mnogih raziskovalcev. Metoda sinteze v trdni fazi, ki jo je razvil B. Merrifield, je omogočila pridobitev dokaj velikih polipeptidov. Na enak način smo dobili tudi hormonski insulin, ki ga že lahko pripišemo razredu beljakovin. V primeru inzulina je bila težja naloga povezati dve polipeptidni verigi v aktivno makromolekulo. K. Dickson in A. Wardlow sta se s to nalogo spopadla in postavila temelje za kemično sintezo beljakovin. Kljub razvoju samodejnih sintetizatorjev metoda kemične sinteze beljakovin ni bila široko razširjena zaradi velikega števila tehničnih omejitev. V naravi se majhni polipeptidi sintetizirajo z uporabo ustreznih encimov, vendar se večina proteinov oblikuje skozi sintezo matriksa. [c.40]

Trenutno je Sangerjeva raziskava pojasnila kemično naravo insulina. [c.149]

Navedeni hormoni in mediatorji imajo bistveno drugačno kemijsko naravo. Insulin in somatomedini - polipeptidi, antidiuretični hormoni in angiotenzin - peptidi, acetilholin in kate- [c.38]

V kemiji beljakovin smo že dosegli številne izjemne rezultate. Razvili sodobne fizikalno-kemijske metode za preučevanje aminokislin, peptidov in proteinov. Ugotovljena je bila primarna struktura nekaterih beljakovinskih encimov in hormonov, kot so adrenokortikotropni hormon, inzulin, ribonukleaza, mioglobin, hemoglobin, citokrom c, lizozim, kimotripsinogen, proteini virusa tobaka in drugi. Uspešno razvite metode za sintezo biološko aktivnih proteinov in peptidov. Leta 1963 je bila izvedena sinteza prvega visoko molekularnega proteina hormonske narave - insulina, leta 1969 - sinteza encima p1 [bonuclease (124 aminokislinskih ostankov). Proučena je bila prostorska struktura mioglobina, hemoglobina, lizozima, kimotripsina, karboksipeptidaze A, ribonukleaze in drugih beljakovin. Ti dosežki so poleg visoke znanstvene vrednosti zelo pomembni tudi za medicino, kmetijstvo in številne industrije. [c.18]

Vendar pa vse to ne pomeni, da so pogoji za izvajanje in mehanizmi kemijskih in fizikalnih procesov, ki se pojavljajo v anorganski naravi in ​​v živi celici na molekularni ravni, enaki. Kemija bioloških organizmov v primerjavi z neživimi sistemi ima svoje posebnosti. Aparatura žive celice je neprimerno popolnejša od neživega sistema, njena sposobnost sintetiziranja potrebnih bioloških snovi v veliki meri presega sredstva, ki so zdaj na razpolago sintetičnemu kemiku. Znano je, da med izvajanjem najpomembnejših dosežkov biokemije - kemične sinteze insulina - hormona, ki nadzoruje presnovo ogljikovih hidratov v telesu, je bilo treba izvesti 228 stopenj, ki porabijo več deset tisoč človeških ur. V živi celici, kot je izračunana, sinteza proteinske molekule traja dve do tri sekunde. Nemogoče je, da se ne strinjamo z izjavo akademika [c.95]

Cink. 2n. Kemijski element P skupine periodičnega sistema elementov. Atomska teža 65,37. Bivalentna kovina. V naravi se pojavlja pretežno v obliki žveplovih 7 pz in ogljikovih atomov 7pc0z. Vključeni v sestavo rastlin, živali in mikroorganizmov. Rastline vsebujejo 15 do 70 mg C. na 1 kg suhe snovi, v telesu živali - od 30 do 90 mg na 1 kg žive teže, v krvi - do 9 mg / l. C. je del hormonskega insulina. Povečuje aktivnost ogljikohidratne kisline - encima, ki razgrajuje ogljiko kislino v ogljikov dioksid in vodo. C. koncentrira v zarodnih celicah. Sol C. povečuje aktivnost gonadotropnih hormonov. Vsebnost ogljika v tleh se giblje od 25–65 mg / kg, vključno s prebavljivimi m za kultivirane pridelke, od 0,03 do 20 mg / kg (predvsem v podzolskih tleh in zelo malo v nevtralnih černozemih in v t rahlo alkalni kostanj, rjava in siva tla). Glej Zinko- [str.354]

Glej strani, kjer je omenjen izraz kemijska narava insulina: [c.42] [c.233] [c.282] [c.573] [c.344] [c.3] biološka kemija izdaja 3 (1960) - [c].187]

Biološka kemija, izdaja 4 (1965) - [c.198]

Insulin: kemijska narava, regulacija izločanja, mehanizem delovanja, vloga v presnovi

Praktična izolacija insulina pripada znanstvenikom Univerze v Torontu F. Bantingu in C. Bestu. V svoji čisti obliki je bila pridobljena leta 1922. iz alkoholnih ekstraktov pankreasnih otočkov. Insulin je polipeptid z dvema verigama, ki obsega 51 aminokislinskih ostankov. A-veriga vsebuje 21 aminokislinskih ostankov, B-verige - 30. Obe verigi sta povezana z disulfidnimi mostovi preko cisteinskih ostankov na položajih B7 in A7, B19 in A20. Masa insulina je 5700, v raztopini insulina se zlahka poveže, nastanejo isološki dimeri in pod določenimi pogoji večji oligomeri.

Produkt translacije mRNA proinzulina v sistemih za sintezo beljakovin brez celic je polipeptid, imenovan preproinzulin. Molekula preproinzina je sestavljena iz 110 aminokislinskih ostankov in M ​​= 11,500. Trajanje obstoja preproinzina je približno 1 min. Po cepitvi 24-aminokislinskega signalnega peptida se molekulo prepro-inzulina pretvori v molekulu proinzulina. Slednji se prenaša v obliki mikromehurčkov skozi prostore cisterne v kompleks Golgi, kjer poteka "pakiranje" v sekretornih mehurčkih. Polipeptidna veriga proinzulina vključuje 86 aminokislinskih ostankov, njihova M = 9000. Pri interakciji s cinkom proinzulin tvori komplekse z M = 54000, ki so tudi heksameri z dvema atomoma cinka v vsakem. Proinzulin z ali brez cinka lahko tvorijo tudi kristale.

V sekretornih granulah kompleksa Golgi se proinzulin pretvori v insulin. To je hlapna reakcija, ki zahteva 30-60 minut. Domneva se, da nastajanje insulina iz proinzulina nastopi ne samo v Golgijevem kompleksu, temveč tudi v novo nastalih sekretornih granulah ali v "progranulah", ki zapustijo Golgijev kompleks in se nahajajo v celični celici. V teh granulah se insulin oblikuje iz proinzulina več ur.

Inzulin je najmlajši hormon.

Struktura

Insulin je protein, sestavljen iz dveh peptidnih verig A (21 aminokislin) in B (30 aminokislin), povezanih z disulfidnimi mostovi. Skupaj je 51 aminokislin prisotnih v zrelem humanem insulinu in njegova molekulska masa je 5,7 kDa.

Sinteza

Inzulin se sintetizira v β-celicah trebušne slinavke v obliki preproinzulina, na katerem je N končni signalni niz 23 aminokislin, ki služi kot prevodnik celotne molekule v votlino endoplazmičnega retikuluma. Tukaj se terminalna sekvenca takoj odcepi in proinzulin se prenese v Golgijev aparat. Na tej stopnji sta A-veriga, B-veriga in C-peptid prisotni v molekuli proinzulina (povezava je vezna). V Golgijevem aparatu je proinzulin pakiran v sekretorne granule skupaj z encimi, ki so potrebni za "zorenje" hormona. Ko se granule premaknejo na plazemsko membrano, nastanejo disulfidni mostovi, razreže se vezivo C-peptida (31 aminokislin) in oblikuje se končna molekula insulina. V končnih granulah je insulin v kristaliničnem stanju v obliki heksamera, ki nastane z dvema ionoma Zn2 +.

Shema sinteze insulina

Regulacija sinteze in izločanja

Izločanje insulina se pojavlja neprekinjeno in približno 50% insulina, ki se sprošča iz β-celic, nikakor ni povezano z uživanjem hrane ali drugimi vplivi. Čez dan, trebušna slinavka sprosti približno 1/5 rezerv insulina.

Glavni spodbujevalec izločanja insulina je povečanje koncentracije glukoze v krvi nad 5,5 mmol / l, največje izločanje doseže 17-28 mmol / l. Posebnost te stimulacije je dvofazno povečanje izločanja insulina:

  • Prva faza traja 5-10 minut, koncentracija hormona pa se lahko poveča 10-krat, po tem pa se njegova količina zmanjša,
  • Druga faza se začne približno 15 minut po nastopu hiperglikemije in se nadaljuje skozi celotno obdobje, kar vodi do povečanja ravni hormona za 15 do 25-krat.

Daljša je koncentracija glukoze v krvi, večje število β-celic je povezano z izločanjem insulina.

Indukcija sinteze insulina se pojavi od trenutka prodiranja glukoze v celico do prevajanja insulinske mRNA. Regulira ga povečanje transkripcije inzulinskega gena, povečanje stabilnosti insulinske mRNA in povečanje prevoda insulinske mRNA.

Aktivacija izločanja insulina

1. Po penetraciji glukoze v β-celice (preko GluT-1 in GluT-2) se fosforilira s heksokinazo IV (glukokinaza, ima nizko afiniteto za glukozo),

2. Nato glukoza oksidira z aerobno, medtem ko je stopnja oksidacije glukoze linearno odvisna od njene količine,

3. Posledično se akumulira ATP, katerega količina je neposredno odvisna tudi od koncentracije glukoze v krvi,

4. Akumulacija ATP stimulira zaprtje ionskih K + kanalov, kar vodi do depolarizacije membrane,

5. Depolarizacija membrane vodi do odprtja potencialno odvisnih Ca 2+ kanalov in dotoka ionov Ca 2+ v celico,

6. Prihodni ioni Ca 2+ aktivirajo fosfolipazo C in sprožijo mehanizem za prenos kalcijevega fosfolipida s tvorbo DAG in inozitol-trifosfata (IF).3),

7. Pojav IF3 v citosolu odpre kanale Ca 2+ v endoplazmatskem retikulumu, kar pospeši kopičenje Ca 2+ ionov v citosolu,

8. Ostro povečanje koncentracije ionov Ca 2+ v celici vodi do prenosa sekrecijskih granul na plazemsko membrano, njihove fuzije z njim in eksocitoze zrelih kristalov insulina navzven,

9. Nato razpad kristalov, ločitev ionov Zn 2+ in sproščanje aktivnih molekul insulina v krvni obtok.

Shema intracelularne regulacije sinteze insulina s sodelovanjem glukoze

Opisani vodilni mehanizem se lahko prilagodi v eno ali drugo smer pod vplivom številnih drugih dejavnikov, kot so aminokisline, maščobne kisline, gastrointestinalni hormoni in drugi hormoni, živčna regulacija.

Lizin in arginin med aminokislinami najbolj vplivata na izločanje hormona. Toda sami po sebi skorajda ne spodbujajo izločanja, njihov učinek je odvisen od prisotnosti hiperglikemije, tj. aminokisline samo okrepijo delovanje glukoze.

Proste maščobne kisline so tudi dejavniki, ki stimulirajo izločanje insulina, pa tudi samo v prisotnosti glukoze. Pri hipoglikemiji imajo nasproten učinek, ki zavira izražanje insulinskega gena.

Logična je pozitivna občutljivost izločanja insulina na delovanje hormonov prebavil - inkretini (enteroglukagon in glukoza-odvisni insulinotropni polipeptid), holecistokinin, sekretin, gastrin, želodčni inhibitorski polipeptid.

Klinično pomembno in do neke mere nevarno je povečano izločanje insulina pri dolgotrajni izpostavljenosti somatotropnemu hormonu, ACTH in glukokortikoidom, estrogenom, progestinom. S tem se poveča tveganje za izločanje β-celic, zmanjšanje sinteze insulina in pojav insulin-odvisne sladkorne bolezni. To je mogoče opaziti pri uporabi teh hormonov pri zdravljenju ali patoloških spremembah, povezanih s hiperfunkcijo.

Nervna regulacija β-celic pankreasa vključuje adrenergično in holinergično regulacijo. Stresi (čustveni in / ali fizični napori, hipoksija, hipotermija, poškodbe, opekline) povečajo aktivnost simpatičnega živčnega sistema in zavirajo izločanje insulina zaradi aktivacije α2-adrenoreceptorji. Po drugi strani pa stimulacija β2-adrenoreceptorjev vodi do povečanega izločanja.

Izločanje insulina nadzira tudi n.vagus, ki ga nato nadzira hipotalamus, ki je občutljiv na koncentracijo glukoze v krvi.

Cilji

Vsa tkiva, ki imajo receptorje za to, se lahko razvrstijo kot ciljni organi za insulin. Insulinske receptorje najdemo na skoraj vseh celicah, razen živčnih celic, vendar v različnih količinah. Živčne celice nimajo insulinskih receptorjev, ker preprosto ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado.

Inzulinski receptor je glikoprotein, zgrajen iz dveh dimerjev, od katerih je vsak sestavljen iz a- in β-podenot (αβ).2. Obe podenoti sta kodirani z enim genom kromosoma 19 in sta nastali kot posledica delne proteolize posameznega predhodnika. Razpolovna doba receptorja je 7-12 ur.

Ko se insulin veže na receptor, se konformacija receptorja spremeni in se vežejo med seboj in tvorijo mikroagregate.

Vezava insulina na receptor sproži encimsko kaskado fosforilacijskih reakcij. Najprej, avtofosforilirani tirozinski ostanki na znotrajcelični domeni samega receptorja. To aktivira receptor in vodi do fosforilacije serinskih ostankov na posebnem proteinu, imenovanem substrat insulinskega receptorja (SIR, ali bolj pogosto IRS iz angleškega substrata insulinskega receptorja). Obstajajo štiri vrste IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Tudi substrati insulinskega receptorja vključujejo proteine ​​Grb-1 in Shc, ki se razlikujejo od aminokislinskega zaporedja IRS.

Dva mehanizma za uresničevanje učinkov insulina

Nadaljnji dogodki so razdeljeni na dve področji:

1. Procesi, povezani z aktivacijo fosfoinozitol-3-kinaze, večinoma nadzorujejo presnovne reakcije presnove beljakovin, ogljikovih hidratov in lipidov (hitri in zelo hitri učinki insulina). To vključuje tudi procese, ki uravnavajo aktivnost transporterjev glukoze in absorpcijo glukoze.

2. Reakcije, povezane z delovanjem encimov MAP kinaze - na splošno nadzorujejo aktivnost kromatina (počasni in zelo počasni učinki insulina).

Vendar je taka delitev pogojna, ker so v celici encimi občutljivi na aktivacijo obeh kaskadnih poti.

Reakcije, povezane z aktivnostjo fosfatidil inozitol-3-kinaze

Po aktivaciji protein IRS in številne pomožne beljakovine prispevajo k zasaditvi heterodimernega encima fosfoinozitol-3 kinaze na membrani, ki vsebuje regulatorni p85 (ime prihaja iz MM proteina 85 kDa) in katalitske p110 podenote. Ta kinaza fosforilira fosfatidil inozitol fosfate na tretji poziciji v fosfatidil inozitol-3,4-difosfat (PIP)2) in pred fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfatom (PIP3). Šteje se, da je pip3 lahko deluje kot membransko sidro za druge elemente pod delovanjem insulina.

Vpliv fosfatidilinozitol-3-kinaze na fosfatidilinozitol-4,5-difosfat t

Po nastanku teh fosfolipidov se aktivira protein kinaza PDK1 (3-fosfoinozitid odvisna protein kinaza-1), ki skupaj s proteinsko kinazo DNA (DNA-PK, angleško-DNA odvisna proteinska kinaza, DNA-PK) fosforilira dvakrat protein kinazo B (tudi pogosto AKT1, angleška RAC-alfa serin / treonin-protein kinaza), ki je pritrjena na membrano s PIP3.

Fosforilacija aktivira protein-kinazo B (AKT1), zapusti membrano in se premakne v citoplazmo in celično jedro, kjer fosforilira številne ciljne beljakovine (več kot 100 kosov), ki zagotavljajo nadaljnji celični odziv:

Mehanizem insulinskega delovanja fosfoinozitol 3-kinaze
  • še posebej, to je delovanje proteinske kinaze B (AKT1), ki vodi do premika glukoznih transporterjev GluT-4 na celično membrano in na absorpcijo glukoze z miociti in adipociti.
  • tudi, na primer, aktivna proteinska kinaza B (AKT1) fosforilira in aktivira fosfodiesterazo (PDE), ki hidrolizira cAMP v AMP, tako da se koncentracija cAMP v ciljnih celicah zmanjša. Ker se s sodelovanjem cAMP aktivira protein-kinaza A, ki stimulira glikogen TAG-lipazo in fosforilazo, kot posledica insulina v adipocitih, se lipoliza potisne, v jetrih pa se ustavi glikogenoliza.
Reakcije aktivacije fosfodiesteraze
  • Drug primer je delovanje proteinske kinaze B (AKT) na glikogen sintazno kinazo. Fosforilacija te kinaze ga inaktivira. Posledično ne more delovati na glikogen sintazo, fosforilirati in inaktivirati. Učinek insulina vodi v zadrževanje glikogen sintaze v aktivni obliki in sintezo glikogena.

Reakcije, povezane z aktivacijo poti kinaze MAP

Na samem začetku te poti pride v poštev drugi substrat insulinskega receptorja - proteina Shc (Src (domena, ki vsebuje homologijo 2), ki preoblikuje protein 1), ki se veže na aktivirani (autofosforilirani) insulinski receptor. Nadalje, Shc-protein medsebojno deluje z Grb-proteinom (protein, vezanim na receptor faktorja rasti) in ga sili, da se pridruži receptorju.

Tudi v membrani je stalno prisoten protein Ras, ki je v mirnem stanju, povezan z BDP. Blizu Ras proteina so "pomožne" beljakovine - GEF (angl. GTF exchange factor) in SOS (eng. Son of sevenless) in protein GAP (eng. GTPase activating factor).

Nastanek kompleksa proteina Shc-Grb aktivira skupino GEF-SOS-GAP in vodi do zamenjave BDP z GTP v Ras proteinu, ki povzroči njegovo aktivacijo (kompleks Ras-GTP) in prenos signala na protein-kinazo Raf-1.

Ko aktiviramo protein-kinazo Raf-1, se veže na plazemsko membrano, fosforilira dodatne kinaze na tirozinske, serinske in treoninske ostanke in hkrati medsebojno deluje z insulinskim receptorjem.

Nato aktivirani Raf-1 fosforilira (aktivira) MAPK-K, proteinsko kinazo MAPK (angleška mitogen-aktivirana proteinska kinaza, imenovana tudi MEK, angleška MAPK / ERK kinaza), ki pa fosforilira encim MAPK (MAP kinaza, ali pa ERK, eng. extracellular signal-defined kinase).

1. Po aktiviranju MAP-kinaze, neposredno ali preko dodatnih kinaz fosforilira citoplazmatske beljakovine in spremeni njihovo aktivnost, na primer:

  • aktivacija fosfolipaze A2 povzroči odstranitev arahidonske kisline iz fosfolipidov, ki se nato pretvori v eikozanoide,
  • aktivacija ribosomske kinaze sproži proces prevoda proteina,
  • aktivacija beljakovinskih fosfataz vodi do defosforilacije mnogih encimov.

2. Zelo velik učinek je prenos insulinskega signala v jedro. MAP kinaza neodvisno fosforilira in s tem aktivira številne transkripcijske faktorje, ki zagotavljajo branje določenih genov, pomembnih za delitev, diferenciacijo in druge celične odzive.

MAP-odvisna pot do učinkov insulina

Eden od proteinov, povezanih s tem mehanizmom, je transkripcijski faktor CREB (eng. CAMP odgovor element-vezavni protein). V neaktivnem stanju je faktor defosforiliran in ne vpliva na transkripcijo. Pod vplivom aktivacijskih signalov se faktor veže na določene CRE-DNA sekvence (eng. CAMP-odzivni elementi), krepi ali slabi branje informacij iz DNK in njeno izvajanje. Poleg poti MAP-kinaze je faktor občutljiv na signalne poti, povezane z protein-kinazo A in kalcijevim-kalmodulinom.

Hitrost učinkov insulina

Biološki učinki insulina se delijo s hitrostjo razvoja:

Zelo hitri učinki (v sekundah)

Ti učinki so povezani s spremembami v transmembranskih transportih:

1. Aktivacija Na + / K + -ATPaze, ki povzroči sproščanje Na + ionov in vnos K + ionov v celico, kar vodi do hiperpolarizacije membran insulinom občutljivih celic (razen hepatocitov).

2. Aktivacija izmenjevalca Na + / H + na citoplazmatski membrani številnih celic in izstopanje iz celice ionov H + v zameno za ione Na +. Ta učinek je pomemben v patogenezi hipertenzije pri sladkorni bolezni tipa 2.

3. Inhibicija membranskih Ca2 + -ATPaz vodi v zadrževanje Ca 2+ ionov v citosolu celice.

4. Izstopite v membrano miocitov in adipocitov glukoznih transporterjev GluT-4 in povečajte 20–50-kratni obseg transporta glukoze v celico.

Hitri učinki (minute)

Hitri učinki vključujejo spreminjanje stopnje fosforilacije in defosforilacije presnovnih encimov in regulatornih beljakovin. Posledično se aktivnost poveča.

  • glikogen sintaza (shranjevanje glikogena),
  • glukokinaze, fosfofruktokinaze in piruvat kinaze (glikoliza), t
  • piruvat dehidrogenaze (pridobivanje acetil-SKOA),
  • HMG-Scoa reduktaza (sinteza holesterola),
  • acetil-sko-karboksilaza (sinteza maščobnih kislin),
  • glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (pentozna fosfatna pot),
  • fosfodiesteraza (prenehanje učinkov mobilizacije hormonov adrenalina, glukagona itd.).

Počasni učinki (minute do ure)

Počasni učinki so sprememba v stopnji transkripcije genov proteinov, ki so odgovorni za presnovo, rast in delitev celic, na primer:

1. Indukcija sinteze encimov

  • glukokinaza in piruvat kinaza (glikoliza),
  • ATP-citrat liaza, acetil-SCA-karboksilaza, sintaza maščobnih kislin, citosolna malat dehidrogenaza (sinteza maščobnih kislin),
  • glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (pentozna fosfatna pot),

2. Represija sinteze mRNA, na primer za PEP karboksikinazo (glukoneogeneza).

3. Poveča serumsko fosforilacijo ribosomskega proteina S6, ki podpira procese prevajanja.

Zelo počasni učinki (od časa do dneva)

Zelo počasni učinki omogočajo mitogenezo in razmnoževanje celic. Ti učinki vključujejo na primer

1. Povečanje sinteze somatomedina v jetrih, odvisno od rastnega hormona.

2. Povečajte rast in proliferacijo celic v sinergizmu s somatomedinom.

3. Prehod celic iz G1 faze v S fazo celičnega cikla.

Patologija

Hipofunkcija

Insulin-odvisen in insulin neodvisen diabetes mellitus. Za diagnosticiranje teh bolezni v kliniki aktivno uporabljajo stresne teste in določanje koncentracije insulina in C-peptida.